Cosa sono e come si trattano le Leucemie Acute

Introduzione ad una serie di articoli del Dr Federico Mosna, MD PhD
Medico dell’Ematologia e Centro Trapianti di Midollo Osseo di Bolzano

Buongiorno!
Su stimolo della LILT, iniziamo una serie di articoli atti ad introdurre i non esperti al mondo dei tumori del sangue, cominciando con il cancro più rapido e aggressivo del midollo osseo, cioè le leucemie acute. Una malattia letale, ma oggi in molti casi curabile attraverso un percorso impegnativo ma molto spesso coronato da successo.
Leucemia significa “sangue bianco”, e si riferisce all’aspetto della provetta di sangue del paziente descritto nel 1847 dal patologo tedesco Rudolf Virchow, che coniò il termine. Il sangue appariva biancastro per la quantità esorbitante di globuli bianchi malati presenti in esso (iperleucocitosi). Oggi sono stati identificati numerosi tipi di leucemie, la cui classificazione più semplice distingue in forme “acute”, rapide a svilupparsi e fortemente aggressive, altamente pericolose per la vita se non trattate con terapie intensive, e “croniche”, forme biologiche più “benigne”, che richiedono una trattazione separata.

Figura 1. Fotografia al microscopio a fluorescenza di una sezione di midollo osseo. In blu i nuclei delle cellule; in rosso i precursori dei globuli bianchi; in verde le cellule produttrici delle piastrine. I precursori dei globuli rossi non sono colorati in questa foto, al di là del loro nucleo.
© dell’autore.

Per comprendere cos’è una leucemia bisogna però prima accennare al tessuto (cioè l’insieme di cellule) da cui origina, il midollo osseo (Figura 1), che occupa l’interno dello scheletro. E’ una poderosa fabbrica di cellule, capace di generare e mettere in circolo miliardi e miliardi di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine ogni giorno. Può sostenere una tale produzione grazie a poche migliaia di elementi immaturi potentissimi, che costituiscono una frazione inferiore allo 0,0001% di tutte le cellule midollari, le cellule staminali del midollo osseo (“ematopoietiche”, cioè, dal greco, “capaci di formare il sangue”, CSE); queste cellule hanno infatti la capacità di moltiplicarsi sia maturando progressivamente in elementi più maturi, destinati infine a generare le cellule finali messe in circolo nel sangue, sia ricostituendo cellule uguali a sé stesse, che ne prevengono l’esaurimento.

Figura 2. Schema della formazione delle cellule del sangue. Da una sola cellula staminale ematopoietica (pluripotent stem cell) a moltissime cellule mature del sangue, attraverso varie generazioni intermedie.

Attraverso vari gradi intermedi, si arriva quindi da poche CSE a miliardi e miliardi di cellule del sangue, con un raffinatissimo sistema a cascata progressiva (Figura 2). Nel topo (modello sperimentale), una sola CSE è capace di rigenerare l’intero midollo osseo dopo un trapianto. Alla fine, abbiamo globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. I primi trasportano l’ossigeno, carburante per la produzione di energia biochimica, in tutto il corpo; i globuli bianchi, poi, agiscono come un vero e proprio esercito difensivo altamente specializzato contro il mondo “pieno di vita” (batteri, virus, protozoi, parassiti etc.) in cui siamo immersi, e costituiscono il nostro sistema immunitario (che quindi deriva dal midollo osseo); infine, le piccole piastrine bloccano eventuali sanguinamenti attivando le proteine della coagulazione e i meccanismi di guarigione.
L’azione delle cellule del sangue, per lo più silente, avviene di continuo: il sistema funziona perché tutto è finemente regolato da cellule vive, capaci di ricevere ed emettere segnali biochimici con il resto del corpo.

Quando però inizialmente una singola CSE “impazzisce” e perde la capacità di interagire, si può sviluppare progressivamente una popolazione leucemica incontrollata ed aggressiva. Infine, la popolazione di cellule leucemiche sostituisce completamente le altre cellule sane del midollo osseo, e invade il sangue, da dove si diffonde aggressivamente a tutti gli organi del corpo (Figura 3)

Figura 3. Sviluppo delle leucemie acute. Da una singola cellula staminale “impazzita” (rossa con circolo giallo) ad un intero midollo osseo malato.
© dell’autore.

Anche se il calo delle cellule sane nel sangue è comune a tutte le forme, il modo in cui poi la leucemia acuta può manifestarsi può essere molto diverso, in funzione degli specifici geni (spezzoni di DNA corrispondenti ad una proteina e funzione cellulare) che, danneggiati, hanno fatto “impazzire” la CSE: per esempio, in un caso potremo avere una leucemia manifesta con la mancanza di cellule nel sangue (pancitopenia), in un altro invece una malattia con enormi quantità di globuli bianchi immaturi in circolo (“iperleucocitosi”) che aggressivamente infiltrano fegato, milza, reni, cute, gengive, meningi e il resto del corpo.
Le cause delle leucemie acute nell’Uomo sono ancora ignote. Si conoscono i principali geni coinvolti nella vita e funzione delle CSE; ma non si conoscono le cause precise responsabili del danno originale che ha causato poi lo sviluppo della leucemia. A tutt’oggi ci è impossibile rispondere ad una domanda fondamentale di tanti pazienti: perché è successo a me?

Le radiazioni ionizzanti, come quelle delle bombe atomiche di Hiroshima e Nagasaki, o del disastro di Chenorbyl, possono provocare questo tipo di leucemie (e molti altri tumori); alcune sostanze chimiche, quali il benzene e il toluene, aumentano il rischio di tali malattie; esistono poi alcune condizioni genetiche congenite, quali la sindrome di Down (trisomia del cromosoma 21) e altre malattie molto più rare, che favoriscono lo sviluppo di una leucemia acuta. Ma, nel complesso, tutte queste rare cause spiegano meno del 2-3% dei casi di leucemia acuta. Le leucemie acute colpiscono indipendentemente bambini, giovani e anziani, ma con differenze a seconda del tipo; caratteristicamente tendono ad aumentare di frequenza al di sopra dei 60 anni di età, a causa di alcune differenze biologiche nelle CSE legate all’invecchiamento.

In tutti i casi, comunque, le leucemie “acute” si sviluppano in tempi molto brevi: si pensa che l’evoluzione dalla singola CSE “impazzita” alla diagnosi della malattia possa impiegare poche settimane. Nella realtà clinica, si tratta di persone che da condizioni di generale salute si trovano ad avere i primi sintomi (stanchezza ingravescente, comparsa di ematomi e sanguinamenti, malessere marcato, febbre elevata senza una causa infettiva, intensi dolori ossei, difficoltà a respirare, sintomi neurologici) nel giro di pochi giorni. Il sospetto diagnostico deriva dagli esami del sangue, e quindi dall’analisi di qualche millilitro di midollo osseo, attraverso una puntura con un ago cavo dell’osso del bacino o dello sterno. Una serie di indagini al microscopio, immunofenotipiche (dove si studiano invece le proteine presenti sulle e nelle cellule), citogenetiche (dove si studiano i cromosomi), genomiche (dove si studiano i singoli geni), fino a metodiche recenti di lettura sequenziale del genoma (“next generation sequencing”) consente di porre una diagnosi di certezza, e di suddividere le leucemie acute in due grandi famiglie: le leucemie acute mieloidi e le leucemie acute linfoblastiche. Le prime interessano primariamente le cellule del midollo osseo; le seconde interessano cellule appena più mature delle CSE, da esse derivate, responsabili della formazione del sistema immunitario, ma non di globuli rossi e piastrine. Per ogni tipo vedremo le caratteristiche biologiche e cliniche, e parleremo delle possibilità terapeutiche, dalla chemioterapia fino alle ultime sperimentazioni con nuovi farmaci.

A presto, quindi, per iniziare insieme questo percorso!

Note Biografiche:

Laureato nel 2001 a Verona, si specializza in Ematologia nel 2005 (Dir. Prof. G. Pizzolo), per poi lavorare come Ricercatore al Cardiovascular Research Lab del New York Medical College dal 2006 al 2007 (Valhalla, NY, USA; Dir. Prof. P. Anversa), dove si è occupato di rigenerazione cardiaca con cellule staminali dell’adulto. Rientrato in Italia, completa il Dottorato di Ricerca a Verona nel 2011, per poi lavorare come Dirigente Medico nell’Ematologia di Treviso (Dir. Dr F. Gherlinzoni) fino a ottobre 2016. Da allora è attivo a Bolzano (Dir. Dr A. Billio), dove si occupa di leucemie acute, di trapianto di cellule staminali ematopoietiche e di analisi biostatistica di studi clinici. Nel 2019 ha svolto un Internato formativo di tre mesi presso il Centro Trapianti di Midollo Osseo dell’Universitätsklinikum di Eppendorf-Hamburg (Hamburg, D; Dir. Prof. N. Kröger). E’ autore di 26 pubblicazioni internazionali e due capitoli su libri monografici specialistici.