La Terapia delle Leucemie Acute Mieloidi nel giovane

• Articolo 2 della serie sulle Leucemie Acute

Dr Federico Mosna, MD PhD
Medico dell’Ematologia e Centro Trapianti di Midollo Osseo di Bolzano

Nel precedente articolo apparso su questo blog abbiamo visto come si possa sviluppare una leucemia acuta a partire dall’impazzimento biologico, inizialmente, di una singola cellula staminale ematopoietica (da qui in poi chiamata CSE). Una sequenza di danni progressivi in geni fondamentali per la proliferazione e per la maturazione della CSE porta ad una popolazione incapace di maturare, costantemente in espansione, aggressivamente infiltrativa e dotata di un vantaggio competitivo rispetto alle altre cellule del midollo osseo, con infine la completa sostituzione del midollo osseo sano e l’invasione di altri organi attraverso il sangue. Ci sono molte vie diverse attraverso le quali si giunge infine allo stesso quadro clinico, ma a seconda della specifica sequenza di danni genetici accumulati si possono osservare le importanti differenze che distinguono i sottotipi di leucemia acuta, e che motivano diversa prognosi e diverse terapie.

La prima grande caratterizzazione delle leucemie acute le distingue in “mieloidi” (LAM, Figura 1) e “linfoblastiche” (LAL, Figura 2): le prime interessano primariamente le CSE e tutto il midollo osseo; le seconde interessano cellule appena piu’ mature delle CSE, da esse derivate, responsabili della formazione dei linfociti, globuli bianchi specializzati del sistema immunitario, ma non di globuli rossi e piastrine. Entrambe le categorie hanno poi molteplici sottotipi.
Per riconoscerli sono necessari esami ulteriori al momento della diagnosi, quali analisi citogenetiche (Figura 3) e immunofenotipiche (sulle proteine espresse dalle cellule, (Figura 4). Per quanto in tutti i casi (eccezion fatta per alcune forme di leucemia promielocitica acuta, di cui parleremo nel prossimo articolo 4) la chemioterapia sia il caposaldo per il raggiungimento della guarigione, la classificazione precisa è importante perché in molti casi sono oggi disponibili farmaci mirati contro specifici circoli viziosi molecolari responsabili del comportamento leucemico della cellula. E’ prevedibile che sempre più in futuro la chemioterapia venga affiancata da questa nuova classe di farmaci, con un miglioramento delle possibilità di guarigione.

Ma come si raggiunge effettivamente la guarigione?
La domanda è più complessa di quanto sembri a prima vista, e una risposta si basa su alcuni principi biologici fondamentali:
1) le CSE leucemiche, che sostengono la malattia, rimangono purtroppo estremamente simili alle CSE sane: inevitabilmente una chemioterapia che uccida le prime colpirà anche, in parte, le seconde;
2) la velocità di espansione e di ripopolamento midollare di una popolazione di CSE sane è maggiore di quella delle CSE leucemiche: queste ultime hanno infine il sopravvento perché, seppur più lente, non si fermano mai, e si dimostrano più aggressive nella competizione per il microambiente;
3) la chemioterapia uccide sempre una frazione delle cellule bersaglio, non un numero assoluto: questo fatto implica che esista sempre una frazione, grande o piccola, di cellule leucemiche che sopravvivono alla chemioterapia impiegata, perché intrinsecatamente meno sensibili (a causa di mutazioni genetiche), perché protette dal loro microambiente (p.es. possono essere circondate da una nicchia di altre cellule che impedisce alla chemioterapia di penetrare) o perché anatomicamente collocate in zone dove i farmaci arrivano poco (p.es. le meningi, le ovaie e i testicoli, l’occhio).

Sulla base di questi principi si può capire come un ciclo di chemioterapia, per ripulire il midollo osseo dalla leucemia, collateralmente azzererà anche gran parte del midollo sano, salvando comunque per buona parte le CSE, le quali poi rigenereranno nel tempo tutto il midollo osseo sfruttando la loro maggiore rapidità di sviluppo rispetto alla leucemia. Ma si può capire anche come, purtroppo, dopo ogni ciclo rimarrà, anche in caso di buona risposta, una minoranza di cellule leucemiche potenzialmente in grado di causare una ricaduta (Figura 5).

Siccome il midollo osseo non dispone di un vero e proprio “magazzino cellulare” da impiegare là dove la produzione di cellule si arresti, ad un ciclo di chemioterapia intensiva seguirà un periodo di blocco della produzione (“aplasia”, dal greco “non-formazione”), dove i tre tipi cellulari del sangue man mano si esauriscono (venendo eliminati dalla milza e da altri organi) in attesa che il midollo si ripopoli e superi la massa minima cellulare in grado di ripristinare l’equilibrio tra cellule neoformate ed eliminate.

Nel caso delle leucemie, dove la chemioterapia necessaria è “intensiva”, e “aplastizzante”, perché finalizzata con alte dosi di farmaci a eradicare la leucemia, questo comporta una somministrazione della chemioterapia a blocchi (o “cicli”), della durata di alcuni giorni, intervallati dal periodo necessario per riprendersi dagli effetti collaterali di tali farmaci. Primo tra questi, l’aplasia. Servirà cioè, come minimo, il tempo necessario alle CSE per rigenerare una quantità sufficiente di cellule midollari sane tale da poter tollerare un secondo ciclo analogo senza l’esaurimento definitivo del midollo osseo. L’aplasia è un periodo critico nella gestione clinica del paziente, che per alcuni giorni o settimane diventa, a seguito della carenza di globuli bianchi, estremamente fragile a fronte di qualsiasi infezione: per questo, in funzione della durata prevista dell’aplasia (che varia da ciclo a ciclo) è spesso necessario il ricovero in un ambiente protetto per minimizzare tale rischio attraverso l’isolamento in stanze a pressione aerea positiva, con aria filtrata da filtri HEPA ad alto rendimento, e la limitazione degli accessi da parte di visitatori e di chiunque possa essere portatore di una malattia infettiva.
Per chemioterapie più leggere, con aplasie più brevi, al ricovero iniziale può seguire un periodo di monitoraggio stretto in regime di Day Hospital, col paziente comunque a casa propria. Anche così, si stima che solo un terzo delle infezioni osservate durante l’aplasia possa essere prevenuto: le altre sono causate da batteri e patogeni che già erano presenti nel paziente prima della chemioterapia, (p.es. nella flora batterica nostra commensale in bocca, nell’intestino, sulla cute, sui capelli), oppure per infezioni pregresse, sostenute (p.es. da virus che non vengono completamente eliminati ma solo bloccati dal nostro sistema immunitario, e che quindi possono riattivarsi in periodi di particolare fragilità). Pertanto è estremamente importante l’impiego di mezzi di profilassi (in genere altri farmaci: antibiotici, antifungini, antivirali), comportamenti individuali adeguati (in termini di igiene personale, di frequentazioni pubbliche, di attenzione a determinati cibi e all’evitare persone potenzialmente infette) e soprattutto un’azione terapeutica tempestiva a fronte del verificarsi di segni sospetti per infezione (primo tra tutti, la comparsa della febbre). Incontrando poca resistenza, un’infezione si sviluppa in un paziente aplastico con una rapidita’ e un’aggressivita’ in genere molto superiori che non con un paziente dotato di una normale reattivita’ immunitaria e di un normale numero di globuli bianchi.
Oltre all’aplasia, esistono ovviamente altri effetti collaterali di una chemioterapia intensiva: nausea, mal di testa e gastrite sono i più comuni nei giorni di somministrazione, e vengono in genere molto ben gestiti grazie ai moderni farmaci sintomatici. La mucosite, cioè l’assottigliamento e infiammazione delle cellule del rivestimento interno di bocca, stomaco e intestino (“mucosa”) è un altro effetto collaterale molto comune, a volte anche importante, e tale da non consentire per qualche giorno (finchè tale rivestimento non si riforma) l’alimentazione del paziente, che necessita di antidolorifici e deve essere nutrito direttamente in vena. E altri effetti collaterali, più limitati, sono possibili a seconda degli specifici farmaci impiegati. Ma il grosso delle difficoltà nasce spesso dalle complicanze infettive durante l’aplasia. L’assente produzione di globuli rossi e piastrine viene bilanciata da trasfusioni, a seconda delle necessità.
Alla fine, dopo un periodo variabile a seconda del tipo di ciclo terapeutico, il midollo sano viene ripopolato e le conte delle cellule nel sangue tornano a salire. Il paziente può quindi essere temporaneamente dimesso a domicilio in sicurezza, prima del ciclo successivo.

Infatti un solo ciclo di chemioterapia, per quanto intensivo, non è mai, nel caso delle leucemie acute, risolutivo del problema: come abbiamo visto, siccome la chemioterapia uccide solo una frazione percentuale delle cellule bersaglio, per quanto ampia, anche nel caso di una risposta ottimale (con raggiungimento della “remissione completa”), rimarrà sempre una minoranza di cellule leucemiche (<5%) sufficiente a determinare nel tempo una ricaduta. Per ridurre progressivamente tale frazione è necessario usare più cicli di chemioterapia, “di consolidamento”, in genere costituiti da farmaci e dosaggi diversi dal primo, e in genere gravati da minori rischi e con successivi periodi di aplasia più brevi.
Dopo alcuni cicli di consolidamento, la quantità di cellule leucemiche scende a tal punto che il sistema immunitario del paziente, liberato dalle interferenze delle cellule leucemiche stesse, è in grado di eliminare da solo le ultime cellule malate e consentire infine la guarigione (Figura 5). Il numero complessivo di cicli di consolidamento necessari varia moltissimo a seconda del tipo di LAM, della qualità della risposta ottenuta, della sopportazione dei cicli precedenti, dei possibili effetti collaterali attesi e, infine, dell’esperienza accumulata dagli studi precedenti.
Ogni paziente necessita di un programma personalizzato, basato sulle linee guida internazionali.
A complicare ulteriormente il quadro, inoltre, spesso non ci si ritrova in condizioni ottimali, con pazienti giovani e in grado di sopportare cicli multipli di chemioterapia intensiva con un ragionevole rischio infettivo e di tossicità, per cui il programma di terapia deve essere ulteriormente adattato. Per farlo su basi razionali, si studiano le caratteristiche di sensibilità della leucemia (prevedibili sulla base degli studi corollari fatti alla diagnosi) e alle caratteristiche del paziente (soprattutto l’età biologica e la presenza di altre malattie concomitanti). Là dove non si riesca prevedibilmente a ridurre il numero di cellule leucemiche residue al minimo eradicabile poi dal sistema immunitario, si rende necessario un trapianto di midollo osseo (di cui parleremo in dettaglio nell’articolo 7 di questa serie). Basti per ora sapere che con tale trapianto si ottiene la sostituzione, oltre che del midollo osseo, anche del sistema immunitario del ricevente con quello del donatore, che mostra pertanto un’aumentata efficacia nell’eradicare le cellule leucemiche ancora presenti, che riconosce come “estranee”. Per tale ragione il trapianto di midollo osseo funziona massimamente là dove impiegato come strategia di consolidamento, con un midollo già in remissione.
Recenti conoscenze biologiche hanno poi consentito di sviluppare “nuovi farmaci” mirati contro specifici sottotipi di leucemia, impiegabili là dove sia presente il bersaglio molecolare. Paradossalmente, questi farmaci hanno trovato un impiego più precoce nel gruppo dei pazienti anziani (dai 65-70 anni in su), là dove la chemioterapia intensiva in molti casi è troppo rischiosa (per la fragilità dei pazienti) o troppo poco efficace (per caratteristiche intrinseche della leucemia, meno sensibile alla chemioterapia).
Degli anziani e dei nuovi farmaci parleremo nel prossimo articolo di questa raccolta.

A presto!

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