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Le Leucemie Acute Mieloidi nell’anziano ed i nuovi farmaci

Articolo 3 della serie sulle Leucemie Acute

Dr Federico Mosna, MD PhD
Medico dell’Ematologia e Centro Trapianti di Midollo Osseo di Bolzano

Buongiorno!
Oggi affronteremo la terapia delle leucemie mieloidi acute (LAM) nell’anziano. Argomento di grande rilevanza: da un lato, infatti, le LAM sono, in proporzione, malattie più comuni nell’anziano che non nel giovane, con un’incidenza che aumenta esponenzialmente dopo i 60 anni di età; dall’altro, poi, in anni recenti nuove terapie hanno consentito di estendere la possibilità di combattere queste malattie in età più avanzata, dove fino pochi anni fa le possibilità terapeutiche erano limitate al solo approccio palliativo, cioè a ridurre per quanto possibile i sintomi della malattia senza però incidere realmente sul suo decorso, e senza sperare in una guarigione. Se da un lato ancor oggi, purtroppo, la maggior parte delle leucemie mieloidi acute dell’anziano si rileva impossibile da guarire (a differenza del giovane), è tuttavia vero che le moderne terapie hanno consentito ad una significativa minoranza di questi pazienti di accedere alla chemioterapia intensiva e a nuovi farmaci capaci con rischi minori di contenere la progressione della malattia e aumentare il tempo di sopravvivenza. Là dove la guarigione non può essere raggiunta, infatti, il vivere dignitosamente una vita quanto più possibile attiva e “normale” diventa l’obiettivo da raggiungere, pur nella difficile consapevolezza che il tempo guadagnato non sarà per sempre. E’ giustificato star male o rischiare complicanze severe per avere poi il vantaggio di una vita migliore nei mesi successivi; là dove, invece, se tale obiettivo non può essere raggiunto, la cura del dolore, il mantenimento della dignità e dell’indipendenza personale e la gestione dei sintomi assumono la prorità, e questa è l’ottica propria di un approccio palliativo.

Le terapie proposte agli anziani affetti da leucemia mieloide acuta sono pertanto sempre individualizzate al singolo paziente, alla sua storia personale e ai suoi obiettivi di trattamento (come del resto avviene anche nei giovani). Variano a seconda di alcuni principi fondamentali:

1) chi è il paziente “anziano”?
E’ certamente sbagliato definire “anziano” un paziente solo sulla base dell’età anagrafica. Com’è esperienza comune, si arriva a 70 anni in modo molto diverso a seconda di come si è deciso di vivere nei decenni precedenti, e della fortuna che si è o meno avuto nella vita: patologie croniche un tempo sottovalutate, come l’ipertensione arteriosa, il diabete, l’obesità, le dislipidemie (colesterolo alto, trigliceridi alti, obesità) determinano silenziosi ma progressivi danni ad organi fondamentali come cuore, reni, cervello, vasi sanguigni e altri. Anche se tutto questo può inizialmente non provocare franche sindromi cliniche, a lungo andare la coesistenza di malattie croniche non diagnosticate o mal gestite determina un progressivo logorio delle condizioni fisiche complessive dell’individuo, e un diverso invecchiamento “biologico”. Quest’ultimo è ben più importante della sola età anagrafica: esaurisce nel tempo le riserve di funzione di molti organi che risultano poi essere fondamentali nell’affrontare una malattia acuta aggressiva come una leucemia acuta, e nel minimizzare gli effetti collaterali e le potenziali complicazioni di una chemioterapia intensiva. Questa nuova consapevolezza ha portato in anni recenti alla “valutazione geriatrica integrata” dell’anziano, che mira attraverso tests mirati, valutazioni rapportate a gruppi di studio noti, indagini strumentali e laboratoristiche ad ampio spettro a identificare quella minoranza di anziani che possano ancora sopportare con rischi ragionevoli la chemioterapia intensiva usata nel giovane. Anche se è chiaro che il paziente anziano trattato con protocolli “da giovane” è più esposto a complicazioni e solitamente ha tempi di aplasia e recupero più lenti, tuttavia un’accurata selezione del paziente ha consentito di limitare moltissimo il rischio di morte per tali terapie (sceso dal 15-20% degli anni ’90 all’attuale 4-8%) e di dare una chance di cura fino ai 70-75 anni di età, e in rari casi anche oltre. E’ possibile poi anche che per alcuni pazienti del gruppo tra 70 e 80 anni una terapia basata sui nuovi farmaci si riveli più indicata di una chemioterapia intensiva, sulla base della effettiva sensibilità prevista alla stessa da parte delle cellule leucemiche e delle aspettative del paziente, e pur senza curare per sempre consenta di mantenere un’adeguata qualità di vita contenendo per anni la progressione della leucemia.

2) qual è la storia specifica del singolo paziente?
Come abbiamo visto, la valutazione della coesistenza di altre malattie oltre alla leucemia è fondamentale per stimare i rischi comportati da una chemioterapia intensiva. Ogni persona ha la propria storia: questo vale per le malattie, croniche o acute, concomitanti e precedenti, che il paziente ha vissuto prima della diagnosi di leucemia acuta, ma vale anche per le sue scelte di vita e i suoi comportamenti: un settantenne da sempre molto attento ad alimentazione, sport regolare e limitata assunzione di alcool, fumo e altre sostanze ricreative potenzialmente nocive per la salute è prevedibilmente più “resistente” di un coetaneo meno attento. E in tutti i casi è necessario un approfondimento mirato sulla funzione biologica di alcuni organi chiave (cuore, reni e polmoni in particolare): infatti una vita salutare non garantisce purtroppo in molti casi una vecchiaia serena, né l’assenza di altre malattie, anche potenzialmente silenti, di cui il paziente può non essere ancora consapevole.

Figura 1. Morfologia al microscopio di cellule di LAM (basso ingrandimento). Dalla scarsa cellularità del frustolo di midollo osseo, al centro dell’immagine, è possibile sospettare la coesistenza di una mielodisplasia insieme alla LAM. © dell’autore (F. Mosna).

3) che specifiche caratteristiche ha la leucemia di quel paziente?
La sensibilità alla chemioterapia dipende moltissimo dai meccanismi con cui la cellula staminale ematopoietica (CSE) è diventata leucemica. Intuitivamente, più danni la CSE ha accumulato, minore sarà la sensibilità alla chemioterapia, perché tali danni interromperanno in molti casi i meccanismi molecolari che portano le cellule esposte alla chemioterapia a morire. Nell’anziano è più frequente la leucemia si sviluppi secondariamente ad una precedente malattia ematologica, quindi da un midollo che già prima era danneggiato (Figure 1 e 2). Quindi, ciclo dopo ciclo la popolazione delle cellule leucemiche sarà purtroppo solo marginalmente intaccata dai farmaci usati, e il midollo rigenererà ancora malato al momento della fuoriuscita dalla aplasia (concetti già affrontati nell’articolo 2 di questa serie).

Figura 2. Morfologia al microscopio di cellule di LAM (alto ingrandimento). Numerosi segni di mielodisplasia sono presenti, insieme ad una quota patologica di cellule leucemiche (indicate dalle frecce gialle; in rosso i precursori dei globuli rossi; in verde un megacariocita, produttore di piastrine). © dell’autore (F. Mosna).

Esistono analisi (cromosomiche, genetiche, di sequenziamento del DNA, p.e. in Figura 3) che consentono di prevedere le possibilità di risposta alla chemioterapia da parte delle cellule malate. Queste analisi definiscono tre classi di rischio: “relativamente favorevole” (nei limiti di una leucemia acuta!); “intermedia” e “sfavorevole”. La classe di rischio “sfavorevole”, e svariati casi di quella “intermedia”, sono solitamente scarsamente sensibili alla chemioterapia. In questi casi la guarigione può derivare solo da un successivo trapianto di midollo osseo (rimando all’articolo 7).

Figura 3. Citogenetica di un esempio di LAM. Nelle LAM dell’anziano è più frequente trovare anomalie citogenetiche “ad alto rischio” prognostico, come la monosomia del cromosoma 7 in questo esempio.
© dell’autore (F. Mosna)

4) che obiettivi di trattamento si pone il paziente (e la sua famiglia)?
Ognuno di noi ha diverse aspettative sulla propria vecchiaia. E, messo di fronte a una diagnosi di leucemia acuta, vuole compiere scelte coerenti con i propri valori e le proprie scelte di vita. Non è scontato che un anziano voglia passare mesi della propria esistenza in un reparto di Ematologia, e rischiare infezioni invalidanti, o complicanze severe, per alcuni mesi o un paio di anni di sopravvivenza, o per una chance di cura comunque a suo parere troppo bassa. Lo stesso paziente può preferire un approccio meno aggressivo, che possa essere condotto in regime ambulatoriale o di Day Hospital, e che condizioni di meno la sua vita attuale, anche se i risultati finali saranno prevedibilmente meno ambiziosi. Sono decisioni difficili e assolutamente individuali, che richiedono bilanci complessi sulla propria vita passata e presente, e coinvolgono sempre i familiari e gli affetti stretti. Al medico spetta presentare concretamente le diverse opzioni sulla base di valutazioni scientifiche e obiettive, separando gli obiettivi raggiungibili, e i rischi connessi, da illusioni irrealistiche, e cercare poi di mettersi in linea con le scelte compiute dal paziente adeguatamente informato.

Alla fine di questo processo (che vista l’aggressività delle leucemie acute deve essere intrapreso e completato il prima possibile, pena l’incorrere in una progressione potenzialmente fatale della leucemia), una minoranza di pazienti anziani in ottima forma saranno trattati con i protocolli di chemioterapia intensiva sviluppati nei giovani; una minoranza di pazienti anziani riceveranno un approccio di tipo palliativo, basato su chemioterapie leggere di “freno” della progressione leucemica e su trasfusioni; e una grossa parte dei pazienti anziani accederà a protocolli basati sui “nuovi farmaci”, somministrabili in Day Hospital, e basati su studi sperimentali recenti.
Tra questi ricordiamo:

a) i farmaci ipometilanti (p.e. Azacitidina e Decitabina): sono chemioterapici moderni, che oltre a bloccare la formazione di nuovo DNA durante la replicazione cellulare, riattivano geni regolatori e di controllo della proliferazione cellulare attraverso la rimozione di meccanismi di blocco (la metilazione dei geni e l’acetilazione delle proteine che li proteggono). Comportano aplasie di breve durata, o addirittura assenti (soprattutto dopo i primi cicli), ma richiedono tempo per dare una risposta efficace (4-6 cicli mensili).
b) inibitori diretti del bcl-2 (p.e. Venetoclax), un gene fondamentale nel guidare la proliferazione delle cellule. Spegne un meccanismo cellulare di base usato per attivare la replicazione. Se combinato agli agenti ipometilanti ne potenzia enormemente l’efficacia, andando, per quanto noto, a bloccare la centrale energetica biochimica delle cellule, cioè i mitocondri.
c) immunochemioterapici (p.e. il Gemtuzumab Ozogamicin), cioè anticorpi diretti contro proteine espresse dalle cellule leucemiche, e legati all’altra estremità a una molecola chemioterapica, che viene pertanto direzionata là dove serve, come una “freccia magnetica”.
d) singoli farmaci mirati, per sottogruppi particolari di leucemie mieloidi acute (là dove ci sia il bersaglio molecolare, p.e. inibitori del gene FLT-3 -Sorafenib, Gilteritinib; inibitori dei geni IDH1 e IDH2 -Ivosidenib, Enasidenib)
e) singoli chemioterapici di recente sviluppo, per lo più somministrati a basse dosi (e accomunati dalla speranza di una maggiore efficacia con minori effetti collaterali; p.e. Clofarabina, Citarabina a basse dosi)
f) là dove possibile, farmaci ancora in fase sperimentale (utilizzabili nel contesto specifico di uno studio clinico, là dove disponibile, con i limiti e le garanzie proprie di uno studio sperimentale, cioè di un contesto in cui non si conosce bene il farmaco nuovo che si va a impiegare e i pazienti vengono selezionati sulla base di criteri definiti dallo studio stesso, per cui non tutti i pazienti che lo vogliano possono essere effettivamente trattati).

E il trapianto?
Recentemente il Gruppo Italiano Trapianti di Midollo Osseo ha esteso ai 75 anni di età (prima era 70) la possibilità di accedere al Registro Internazionale dei Donatori (per indicazione data da una LAM), là dove il paziente sia considerato candidato a tale procedura.
E’ una decisione che rispecchia gli avanzamenti della terapia di sopporto di tali pazienti, ed estende le possibilità di cura. Di tutto questo parleremo nell’articolo 7 di questa serie.

A presto

Immagini: Federico Mosna – Pexels



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