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La Leucemia Acuta Promielocitica

Articolo 4 della serie sulle Leucemie Acute

Dr Federico Mosna, MD PhD
Medico dell’Ematologia e Centro Trapianti di Midollo Osseo di Bolzano

Buongiorno!

In questo articolo affronteremo un tipo particolare di leucemia mieloide acuta (LAM), la leucemia acuta promielocitica (LAP). Pur trattandosi di una malattia rara (pari a circa il 10-12% di tutte le LAM, e quindi con un’incidenza in Trentino-Alto Adige stimabile in circa 4-6 nuovi casi per anno) è comunque una leucemia di estremo interesse per la sua gravità (un tempo veniva chiamata “leucemia fulminante”) e per gli enormi progressi compiuti nella sua terapia negli ultimi trent’anni.
Progressi nati, come spesso accade, dalla scoperta di un suo particolare meccanismo di sviluppo biologico e dal conseguente sviluppo di farmaci specifici in grado di interferire con esso.

Figura 1

Negli articoli precedenti abbiamo visto come le LAM originino da un “impazzimento” della cellula staminale ematopoietica (CSE), provocato dal verificarsi di danni in geni fondamentali per lo sviluppo e la proliferazione cellulare. Nel caso della LAP questo impazzimento è determinato da una specifica lesione genetica a carico del gene RARA (“recettore dell’acido retinoico-a”, dove l’acido retinoico è un altro nome per indicare la “vitamina A”), provocata da un riarrangiamento patologico dei cromosomi durante la divisione cellulare, con la traslocazione di parte del cromosoma 15 sul cromosoma 17, e viceversa (Figura 1).

Legenda: (Figure 1, 2, 3) Promielociti displastici tipici della Leucemia Promielocitica Acuta. Foto dell’autore.

Questa traslocazione -t(15;17)(q24;q21)- rompe i geni RARA (sul cromosoma 17) e PML (cromosoma 15) in due spezzoni, che vengono poi riarrangiati insieme. Il gene riarrangiato formato dai due spezzoni (PML-RARA) produce varianti non funzionali del gene RARA, un importante promotore e regolatore di molti altri geni indispensabili per la maturazione delle cellule del midollo osseo, e fa rilasciare la struttura proteica (cromatina) che normalmente conserva il DNA in stato inattivo, determinando pertanto, a cascata, stravolgimenti in multipli sistemi molecolari a valle. La t(15;17) interessa il 97% delle LAP; traslocazioni alternative coinvolgono i cromosomi 11 (gene PLZF) e 17, i cromosomi 5 (NPM1) e 17, e sei altre varianti ampiamente minoritarie, sempre con lo stesso risultato.

Figura 2

Tale è la centralità del RARA che il suo blocco è da solo sufficiente a determinare lo sviluppo di una LAP, con le cellule leucemiche derivanti non dalla CSE da uno stadio appena più maturo, il “promielocita” (Figura 2). Si tratta di una cellula di grosse dimensioni in rapida sintesi proteica, carica di granuli biochimicamente attivi, con ampie capacità di espansione. Il blocco dei suoi meccanismi di maturazione ha effetti disastrosi: i granuli, prodotti in massa e disaccoppiati dai processi di divisione cellulare, si accumulano in strutture bastoncellari allungate, assenti nel midollo sano, chiamati “corpi di Auer” dal nome dello scopritore, e in fasci di bastoncelli che riempiono come “covoni” il citoplasma delle cellule (Faggot cells; Figura 3); i promielociti immaturi, deformandosi per il blocco dei meccanismi di maturazione, proliferano aggressivamente, sostituendo il midollo sano e sostituendo il normale sviluppo delle cellule sane con cui competono aggressivamente; il midollo osseo smette di produrre sufficienti globuli bianchi, piastrine e globuli rossi, e le conte di tali cellule calano nel sangue, mentre le funzioni svolte da queste cellule (difesa dalle infezioni, dai sanguinamenti e trasporto di ossigeno ai tessuti) vengono severamente ridotte.

Figura 3

Infine, i granuli rilasciati in modo incontrollato dai promielociti patologici attivano i meccanismi della coagulazione, provocando dapprima un transitorio stato ipercoagulativo/protrombotico e quindi un rapido severo esaurimento delle proteine della coagulazione, e la grave sindrome clinica, potenzialmente mortale, definita “coagulazione intravascolare disseminata (CID)”.
Essendo motivata da un esaurimento delle proteine coagulative, quest’ultima si manifesta clinicamente nella maggior parte dei casi non come una trombosi, ma come un’emorragia severa, resa ancor più grave dalla concomitante carenza di piastrine.
Tutte le leucemie acute sono contraddistinte da una severa carenza piastrinica e dal rischio di sanguinamenti (cutanei, mucosi, gastro-intestinali, cerebrali, renali, splenici e in altra sede); tuttavia la CID, così come ogni altro tipo di manifestazione emorragica (in genere l’improvvisa comparsa di estesi ematomi cutanei) è una manifestazione clinica tipica della LAP alla diagnosi, e in molti casi può rappresentare la causa di morte dei pazienti nelle prime ore successive, fino all’instaurarsi di una terapia efficace. Questo in aggiunta agli altri rischi propri di una LAM, come i rischi infettivi e di leucostasi, e quelli derivanti dall’invasione di organi vitali (meno frequenti nella LAP). Da qui il nome di “leucemia fulminante”, ora caduto in disuso grazie all’esistenza di terapie efficaci.

Tali terapie necessitano però una diagnosi rapida, e l’immediato inizio anche a fronte del solo sospetto clinico, in attesa della conferma derivante dagli studi molecolari sul midollo osseo. A notevole eccezione rispetto alle altre forme di LAM, tali terapie non si fondano più sulla sola chemioterapia, ma soprattutto sul ripristino della funzione del gene RARA, attraverso megadosi di acido retinoico.
In estrema semplificazione, si “forza” il ripristino della funzione svolta dalla proteina monca (per la perdita di parte del gene relativo avvenuta durante la traslocazione cromosomica) attraverso una iperstimolazione dello stessa, che riesca a superarne il blocco funzionale. Il promielocita pertanto si differenzia negli elementi corrispondenti più maturi, smettendo di proliferare e recuperando le proprie funzioni essenziali, fino a diventare un globulo bianco maturo (neutrofilo) con ancora le cicatrici del suo “passato burrascoso” (p.e. i corpi di Auer).
Una serie di studi iniziali preclinici e su pazienti hanno dimostrato come la sola somministrazione di “acido all-trans retinoico” (ATRA) sia sufficiente a far maturare i promielociti impazziti e ad indurre una remissione completa della LAP, seppur di breve durata. In assenza infatti di ulteriori terapie, tale remissione non si traduce in un’effettiva guarigione, per la selezione nel tempo di sottogruppi cellulari resistenti all’ATRA, in cui il meccanismo di blocco è insensibile alle megadosi del farmaco.
E’ quindi necessario associare l’uso immediato dell’ATRA ad altri farmaci, tradizionalmente una chemioterapia, in grado di eradicare le forme cellulari più immature e quelle naturalmente resistenti all’ATRA (per mutazioni genetiche successive alla traslocazione cromosomica), e consentire poi la guarigione.

Questa chemioterapia è storicamente più leggera rispetto a quella in uso per le altre forme di LAM, ma paragonabile agli altri schemi in termini di effetti collaterali immediati, rischio di mucosite e durata dell’aplasia successiva (si veda per questi concetti l’articolo 2 di questa serie).
Tuttavia, nelle forme di LAP qualificabili su base biologica e clinica come a rischio “relativamente basso” (nell’ambito di una leucemia acuta!) e “intermedio” è ora possibile ottenere risultati analoghi o superiori alla combinazione “ATRA+chemio” anche combinando all’ATRA una forma medicale di arsenico (“arsenico triossido”, ATO), ottenendo quindi potenzialmente la guarigione senza l’impiego di chemioterapia (senza cioè farmaci tossici sul DNA e sui meccanismi di proliferazione cellulare).

Il fatto che ATRA e ATO siano farmaci non chemioterapici non significa però che siano farmaci totalmente privi di effetti collaterali: la differenziazione forzata dei promielociti malati, infatti, può provocare una sindrome severa detta “da differenziazione”, contraddistinta da un rapido incremento dei globuli bianchi circolanti (per lo più promielociti malati in corso di maturazione) dall’accumulo rapido di liquidi a livello pleurico e del sottocute (edemi), da infiltrati interstiziali polmonari e insufficienza respiratoria; l’ATO, inoltre, è un farmaco che può interagire con i meccanismi di generazione del ritmo contrattile cardiaco, e in rare occasioni determinare aritmie anche molto gravi; fegato e reni possono risentire di entrambi questi farmaci, soprattutto nei primi giorni di terapia; e infine il semplice fatto che alla diagnosi la stragrande maggioranza del midollo osseo sia formato da promielociti malati implica che, alla differenziazione forzata di questi, sia necessario comunque un certo tempo prima della ricostituzione di un midollo sano da parte delle CSE, liberate dall’influenza della leucemia.
Quindi, un periodo di aplasia, in genere di durata minore che non per le altre LAM, è comunque presente, e con esso la necessità di terapie di supporto trasfusionale e di monitoraggio attento (ed eventuale terapia intensiva) di possibili infezioni.

Ma nonostante questi necessarie attenzioni, l’introduzione dell’ATRA e poi dell’ATO ha consentito di trasformare la prognosi della leucemia un tempo maggiormente letale nella leucemia attualmente più curabile, con tassi di guarigione nel giovane pari al 90-95%, una volta superata la prima settimana di trattamento.
Come per le altre forme di leucemia, cicli ripetuti di trattamento sono necessari, e nelle forme ad alto rischio (definite sulla base di criteri biologici e clinici alla diagnosi) l’attuale standard terapeutico prevede ancora l’ATRA in combinazione con una chemioterapia, una profilassi della ricaduta cerebrale/meningea attraverso farmaci somministrati con una serie di punture lombari, e infine un periodo di mantenimento prolungato con chemioterapie a basse dosi (gestibili in regime ambulatoriale).
Tuttavia questo standard potrebbe a breve essere sostituito da un approccio comprensivo di ATRA e ATO (+ una quota ridotta di chemioterapia) anche nelle forme “ad alto rischio”: lo studio clinico sperimentale comparativo dei due approcci è infatti in corso d’opera.

Alti tassi di curabilità sono possibili per la LAP anche negli anziani, fino a 75-80 anni di età, anche se naturalmente con l’età l’intensità di trattamento somministrabile, e quindi le possibilità di guarigione, diminuiscono marcatamente rispetto ai giovani.
Tuttavia, anche e soprattutto negli anziani (al di sopra dei 65 anni) la LAP dimostra tassi di sopravvivenza ampiamente migliori rispetto a tutte le altre forme di LAM. E la minoranza di pazienti che ricadono nonostante un’adeguata terapia di prima linea possono ancora rispondere alla combinazione ATRA+ATO o a immunotossine (complessi anticorpo-chemioterapia specifici per proteine espresse dai promielociti) seguite da trapianto autologo (con CSE prelevate dal paziente) o allogenico (da donatore esterno) a scopo di consolidamento.

Una minore quantità di chemioterapia, e l’assenza della necessità di ricorrere ad un trapianto di midollo osseo per ottenere la guarigione, significa anche un minor rischio di effetti collaterali a lungo termine per questi pazienti: non è raro che donne guarite da giovani da una LAP conservino la possibilità di avere figli, cosa molto rara nell’universo dei guariti da LAM.

E, soprattutto, i successi ottenuti nella terapia della LAP ci ricordano come sia fondamentale la ricerca preclinica di base per la scoperta dei meccanismi genetici e molecolari che sostengono lo sviluppo di una leucemia acuta.
Dalla biologia si passa alla farmacologia, e quindi al corretto uso clinico, con un’azione mirata, personalizzata, specifica e, quindi, più efficace e gravata da minori effetti collaterali. Un esempio concreto su quanto sia importante investire sul futuro e sulla ricerca.

Nel prossimo articolo il dott. Federico Mosna ci parlerà di “LINFOCITI DEL SISTEMA IMMUNITARIO E LEUCEMIE LINFOBLASTICHE ACUTE”



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