I successi contro il cancro nei primi vent’anni del nuovo millennio

Il 4 Febbraio di ogni anno si celebra la Giornata Mondiale contro il Cancro “World Cancer Day” e di questo abbiamo già esaurientemente parlato nel precedente articolo. Questa volta vogliamo realizzare un seguito logico alla suddetta manifestazione prendendo spunto da una pubblicazione della Fondazione AIRC (che ringraziamo per averci autorizzati a pubblicare quanto di seguito riportato) per proporvi, anno per anno, i più significativi traguardi raggiunti dalla ricerca scientifica in campo oncologico che hanno contraddistinto questo inizio secolo e sui quali non sarebbe male fermarsi a riflettere.
Leggendo avanti ci si rende conto come sostenere la ricerca sia indispensabile ed anche LILT Bolzano, grazie alle donazioni ricevute da privati cittadini, è impegnata dal 2019 in una collaborazione con il “Center For Integrative Biology – CIBIO” (Dipartimento di ricerca dell’Università di Trento) a sostenere un progetto di ricerca sul tumore alla prostata che è coordinato dal professor Andrea Lunardi.
Come potrete vedere la ricerca scientifica non si ferma mai e passo dopo passo continua a raggiungere traguardi impensabili solo pochi anni prima. Negli ultimi vent’anni, infatti, abbiamo assistito a notevoli progressi nella conoscenza della biologia dei tumori e nel miglioramento di diagnosi e cure.
Molte attività hanno ricevuto un impulso importante a seguito della lettura delle sequenze del genoma umano, la cui prima bozza è stata resa pubblica nel 2000.
La rivoluzione genomica ha influito anche sulla diagnostica: oggi sappiamo che tumori che si sviluppano nello stesso organo possono essere di tipo diverso. Individuare precisamente il tipo di malattia permette ai medici di scegliere i trattamenti più efficaci per lo specifico tumore, tra quelli disponibili.

Ecco, anno per anno, alcune delle tappe che hanno contraddistinto il periodo 2000 – 2019

2000
La prima sequenza completa del genoma umano – A quasi cinquant’anni dalla scoperta della struttura a doppia elica del DNA, i consorzi pubblici e privati guidati da Francis Collins e Craig Venter annunciano la prima bozza della sequenza completa del genoma umano.
Per l’oncologia è una svolta ed è la base da cui negli anni successivi prendono il via molti progetti volti a identificare i geni coinvolti nella maggior parte dei tumori; fra i più importanti, il Cancer Genome Atlas e l’International Cancer Genome Consortium.

La Carta di Parigi contro il cancro – A Parigi si tiene il Vertice mondiale contro il cancro, promosso dalla Union for International Cancer Control (UICC), che delibera la Carta di Parigi, un documento i cui obiettivi sono: promuovere la ricerca, prevenire il cancro, migliorare i servizi ai pazienti, sensibilizzare e mobilitare la comunità mondiale nei confronti della malattia. Viene indetta la Giornata mondiale contro il cancro, da celebrarsi il 4 febbraio di ogni anno.

2001
Il primo farmaco progettato razionalmente – Viene approvato l’Imatinib, un farmaco che agisce su una precisa alterazione cromosomica che causa la leucemia mieloide cronica. La sopravvivenza dei pazienti passa dal 14 al 95%.
E’ il primo farmaco progettato e costruito in modo razionale, a partire dalla conoscenza di un meccanismo biologico in una malattia oncologica.

2002
La rivoluzione chirurgica per il tumore al seno – Umberto Veronesi pubblica sul New England Journal of Medicine i risultati di uno studio in cui dimostra che, a vent’anni di distanza dall’intervento chirurgico, la sopravvivenza delle donne sottoposte a quadrantectomia è la stessa delle donne a cui è stata asportata la mammella intera. La tecnica, che permette di salvare il seno asportando solo la parte – il quadrante – in cui si trova il nodulo tumorale, era stata da lui descritta per la prima volta nel 1969. In un’epoca in cui si riconosceva esclusivamente l’efficacia della mastectomia totale, la novità aveva sollevato parecchi dubbi e destato parecchio scalpore.

2003
Sovrappeso, obesità e cancro – Il forte legame tra chili di troppo e aumento del rischio di sviluppare un tumore emerge da uno studio i cui risultati sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine e che ha coinvolto circa un milione di americani. Gli autori hanno dimostrato che negli Stati Uniti, considerando la popolazione con più di 50 anni, il 20 per cento dei decessi per cancro tra le donne e il 14 per cento di quelli tra gli uomini è associato a sovrappeso e obesità.

La prevenzione riduce di un terzo i casi di tumore – Il World Cancer Report del 2003 stilato dallo IARC, l’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro dell’OMS, fornisce chiare evidenze che è possibile prevenire circa un terzo dei casi di tumore agendo su fumo, dieta e infezioni.
Gli interventi che lo IARC suggerisce sono:
– la riduzione del fumo di tabacco;
– il consumo frequente di frutta e vegetali;
– il praticare regolarmente attività fisica;
– il sottoporsi nei termini indicati dagli esperti agli screening per il tumore del seno e per il cancro alla cervice (nel 2003 era già noto che quest’ultimo è provocato dal Papilloma virus, ma non era ancora disponibile un vaccino).

2004
Arrivano gli anti-EGFR – Viene approvata una nuova famiglia di farmaci in grado di inibire l’azione di EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), il recettore per il fattore di crescita dell’epidermide presente sulla superficie delle cellule. Quando EGFR si lega al fattore di crescita epidermico – in sigla EGF – induce la proliferazione cellulare. In alcune neoplasie EGFR è presente in eccesso, quindi inibendo la sua azione si blocca lo sviluppo del tumore.

Compare il farmaco che affama il tumore – Il bevacizumab è un anticorpo monoclonale che agisce contro il fattore di crescita vascolare endoteliale, in sigla VEGF-A. È il capostipite di una nuova classe di farmaci, chiamati anti-angiogenici perché contrastano la formazione e lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni. Questi processi sono innescati dal tumore, che così può “nutrirsi” e crescere più facilmente.

2005
La legge Sirchia contro il fumo – Approvata nel 2003, la legge Sirchia – dal nome del Ministro della Salute che la propose – entra in vigore il 10 gennaio 2005: stabilisce il divieto di fumo nei locali pubblici al chiuso. Una tutela per chi non fuma e per i fumatori stessi, che ha portato anche maggior consapevolezza sui rischi legati al consumo di tabacco: in 15 anni, dal 2005 a oggi, i tabagisti in Italia sono diminuiti di circa 1 milione, passando da 12.570.000 del 2005 a 11.600.000 nel 2019. Successivamente, nel 2016, il divieto di fumo viene esteso ai giardini degli ospedali e in auto in presenza di bambini e donne incinte.

Il Nobel per la scoperta del ruolo di un batterio nel cancro allo stomaco – Viene assegnato il Premio Nobel per la fisiologia e la medicina a Barry Marshall e J. Robin Warren per aver scoperto che il batterio Helicobacter pylori puòprovocare ulcera e gastrite, due malattie che predispongono allo sviluppo del cancro dello stomaco. La scoperta ha portato ad una riduzione di queste patologie perchè l’Helicobacter pylori, una volta individuato, si elimina con una terapia antibiotica.

l primo nanofarmaco – L’FDA approva il primo nanofarmaco, una combinazione di un liposoma (una nanostruttura biologica composta da particelle lipidiche) e di un chemioterapico classico, la doxorubicina. I nanomateriali, oltre a essere infinitesimamente piccoli, hanno caratteristiche fisico-chimiche particolari, che permettono per esempio di trasportare molecole di chemioterapici direttamente nella cellula cancerosa, evitando effetti collaterali a carico delle cellule sane. Aprono dunque nuove prospettive di cura.

2006
Il primo vaccino che previene il cancro della cervice uterina – L’FDA approva il primo vaccino contro il Papilloma virus (HPV), unico responsabile del possibile sviluppo del tumore della cervice uterina (vedi nostro articolo del 14 gennaio 2021 ndr.). In Italia nel 2007 è stata avviata la raccomandazione del vaccino, offerto gratuitamente alle ragazze nel dodicesimo anno di età. Successivamente la vaccinazione è stata raccomandata anche ai maschi. Il vaccino previene altri tipi di tumore associati all’HPV, oltre a quello della cervice, come per esempio il cancro all’ano e alcune forme che colpiscono l’orofaringe.

2007
Trabectedina, un farmaco che viene dal mare – L’Agenzia europea per i medicinali autorizza la trabectedina, un composto individuato in un organismo marino, per il trattamento dei sarcomi dei tessuti molli (principalmente il liposarcoma e il leiomiosarcoma) e del carcinoma dell’ovaio. La ricerca che ha portato all’approvazione della trabectedina è stata condotta da Maurizio d’Incalci presso l’Istituto Mario Negri di Milano, anche grazie al sostegno di AIRC.

Tumore del seno: un test rapido per il linfonodo sentinella – L’FDA approva un test molecolare rapido sul linfonodo sentinella che permette già durante l’intervento chirurgico di valutare se il carcinoma mammario si è diffuso. Prima bisognava attendere alcuni giorni per l’esito dell’esame e in caso di positività la paziente doveva affrontare un’altra operazione. Con GeneSearch BLN Assay – così si chiama il test – il chirurgo conosce subito l’esito del test e può rimuovere immediatamente i linfonodi interessati, risparmiando alle donne l’attesa e l’eventuale intervento di follow-up.

2008
Il gene MET e le metastasi – Il gene MET svolge un ruolo fondamentale nel processo di formazione e progressione dei tumori. Nel 2008 Silvia Giordano e Paolo Comoglio, grazie a uno studio sostenuto da AIRC i cui risultati sono pubblicati su Oncogene, scoprono che alti livelli di MET inducono le cellule cancerose a invadere altri tessuti e a formare metastasi.

Girovita e cancro – Un girovita abbondante che segnala l’accumulo di grasso a livello dell’addome, e non solo un elevato indice di massa corporea (BMI), è associato a un aumento della mortalità totale, compresa quella per cancro. Non conta quindi unicamente il peso accumulato, ma anche dove il grasso si localizza. Sono le conclusioni di EPIC, “European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition”, il più grande studio europeo (oltre 500.000 le persone coinvolte) per comprendere il legame tra alimentazione e cancro. Allo studio, i cui risultati sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine, hanno contribuito molti scienziati italiani sostenuti da AIRC.

Il legame tra HPV e cancro vale un Nobel – Il Nobel per la fisiologia o la medicina viene assegnato, per un terzo, ad Harald zur Hausen per aver scoperto che il Papilloma virus causa il cancro della cervice uterina.

2009
Attività fisica e tumori – Molti studi sono stati condotti nel corso degli anni per capire la relazione tra esercizio fisico e tumori, in particolare del colon. Nel 2009 il British Journal of Cancer pubblica una metanalisi su oltre 50 studi precedenti, mostrando una riduzione del 24 per cento circa delle probabilità di sviluppare un tumore al colon per chi fa esercizio fisico rispetto a chi conduce una vita più sedentaria. Un tema di prevenzione che continua a essere indagato: oggi sappiamo che l’attività fisica così come suggerita dall’OMS, ovvero da 2,5 a 5 ore alla settimana, protegge da più di dieci tipi di cancro diversi, migliora la risposta alle terapie dei pazienti oncologici e riduce il rischio di recidive.

Telomeri da Nobel – I telomeri sono strutture del DNA situate alle estremità dei cromosomi: regolano la durata di vita di una cellula e hanno un ruolo in molte malattie compreso il cancro.
Elizabeth Blackburn, Carol Greider e Jack Szostak vengono premiati con il Nobel per la medicina.

2010
Il primo vaccino anticancro – L’FDA approva il primo vaccino anti-tumore ottenuto con cellule dendritiche, il sipuleucel-T, per i pazienti con cancro alla prostata metastatico resistente agli ormoni. È un vaccino piuttosto costoso perché prodotto per ogni singolo paziente a partire appunto da cellule specializzate nel “catturare” gli antigeni e nel “segnalarli” ai linfociti, che così attaccano le cellule cancerose. In Europa non è mai stato approvato, anche perché il vantaggio offerto in termini di sopravvivenza non è molto elevato.

Aspirina e cancro – Uno studio durato oltre 20 anni e i cui risultati vengono pubblicati su The Lancet rivela il possibile effetto preventivo dell’aspirina a basso dosaggio contro il tumore del colon-retto. Negli anni successivi altri studi hanno evidenziato effetti protettivi contro il tumore del polmone, del fegato, dell’esofago, dell’ovaio e il melanoma.

2011
Con ipilimumab inizia l’era dell’immunoterapia – Via libera da parte dell’FDA al farmaco ipilimumab per la cura di pazienti con melanoma metastatico o inoperabili. Si tratta di un anticorpo monoclonale che inibisce il recettore CTLA-4 e quindi toglie i “freni” che impediscono al sistema immunitario di aggredire le cellule cancerose. È il primo di una nuova classe di farmaci chiamati inibitori di checkpoint: inizia l’era dell’immunoterapia.

2012
La rivoluzione di CRISPR-Cas 9 – Sulle pagine di Science compare l’articolo di Jennifer Doudna e Emmanuelle Charpentier dedicato a CRISPR-Cas9, il cosiddetto “bisturi genetico”. Si tratta dell’ultimo ritrovato di una serie di tecniche innovative di editing a cui hanno contribuito numerosi scienziati nel mondo. CRISPR-Cas9 presenta potenzialità notevoli per l’utilizzo in patologie in cui l’intervento sul DNA può essere terapeutico e in alcuni casi risolutivo. Fra le caratteristiche principali di CRISPR vi sono la velocità, la precisione, la semplicità d’uso e il basso costo rispetto alle tecniche precedenti.

2013
Immunoterapia, quarta arma contro i tumori – Per la rivista Science il filone di ricerca più promettente nel 2013 è l’immunoterapia, che definisce un nuovo paradigma di cura: potenziare e armare le nostre difese immunitarie contro il cancro. Oggi l’immunoterapia è considerata la quarta arma contro i tumori insieme a chirurgia, chemioterapia e radioterapia.

2014
Arrivano i PARP-inibitori – Si tratta di farmaci che agiscono bloccando i meccanismi di riparazione del DNA nelle cellule tumorali. Il primo approvato dall’FDA è olaparib, per la cura delle pazienti con tumore ovarico.

2015
Triptorelina per proteggere la fertilità delle donne – Lucia Del Mastro dimostra l’efficacia della triptorelina nel proteggere la fertilità delle donne dagli effetti tossici della chemioterapia. Il farmaco mette “a riposo” le ovaie che, una volta conclusi i trattamenti, possono riprendere a funzionare. I risultati dello studio, sostenuto da AIRC, sono pubblicati su JAMA. L’Italia è tra i primi Paesi al mondo a effettuare studi volti alla preservazione della fertilità nelle pazienti colpite da cancro.

Non esagerare con la carne rossa – Lo IARC – l’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro – mette in guardia sul legame tra i tumori e le carni rosse, in particolare quelle lavorate o processate come i salumi. Un consumo esagerato di questi alimenti aumenta il rischio di sviluppare un tumore, in particolare di colon-retto, stomaco, endometrio e prostata. Lo IARC ha definito la carne rossa come probabilmente cancerogena, insaccati e salumi come sicuramente cancerogeni. Questo non significa che si debba necessariamente eliminare del tutto questi alimenti dalla dieta, in quanto la classificazione dello IARC non specifica quanto una sostanza aumenti il rischio che si sviluppi un tumore: il fumo è per esempio un cancerogeno molto più potente degli insaccati.

Un Nobel per… il DNA che si ripara – Il Nobel per la chimica è assegnato a Tomas Lindahl, Paul Modrich e Aziz Sancar per lo studio di diversi meccanismi molecolari che consentono di riparare il DNA. Errori casuali nella replicazione del DNA, così come eventuali rotture della doppia elica, possono essere all’origine della trasformazione tumorale della cellula. Alcune delle scoperte di questi scienziati hanno permesso di mettere a punto diverse strategie terapeutiche, comprese alcune contro i tumori.

2016
Tumore del pancreas: dal genoma allo sviluppo di farmaci mirati – Un gruppo di ricercatori guidati da Giampaolo Tortora, Claudio Bassi e Aldo Scarpa ha identificato quattro diversi sottotipi di tumore del pancreas: squamoso, progenitore pancreatico, immunogenico e a differenziazione mista esocrina-endocrina.
Un passo avanti importante per ottenere un identikit molecolare di queste forme tumorali, indispensabile per progettare farmaci mirati. I risultati dello studio, sostenuto da AIRC, sono pubblicati su Nature.

2017
Approvata la prima terapia con cellule CAR–T – Per combattere il cancro si utilizzano i linfociti T del paziente stesso, reinfusi nell’organismo dopo essere stati riprogrammati in laboratorio tramite editing genetico per potenziarne l’azione contro il tumore. Questa, in estrema sintesi, la definizione della terapia con cellule CAR-T. La prima approvata dall’FDA nel 2017 e in Italia dall’AIFA nel 2019 si chiama tisagenlecleucel; è indicata per pazienti fino a 25 anni di età con leucemia linfoblastica acuta a cellule B (LLA) e per pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) resistenti alle altre terapie o nei quali la malattia sia ricomparsa dopo una risposta ai trattamenti standard.

Pembrolizumab: un farmaco per molti tumori – Prima approvazione “agnostica” dell’FDA per un antitumorale: significa che l’indicazione all’utilizzo di pembrolizumab non fa riferimento al sito in cui si sviluppa il tumore, bensì alla presenza di uno specifico biomarcatore. Il farmaco (un anti PD-1) è dunque indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi non resecabili o metastatici, caratterizzati da elevata instabilità microsatellitare (MSI-H) o da deficit del sistema di riparazione dei mismatch (dMMR). È un cambio di paradigma nel trattamento del cancro. Pembrolizumab aveva già ottenuto la prima approvazione per il melanoma metastatico nel 2014, ma le evidenze scientifiche emerse successivamente hanno portato a questa decisione dell’FDA.

2018
Arriva l’Atlante genetico dei tumori – È stato completato l’Atlante genetico dei tumori, il Pan-Cancer Atlas, ottenuto studiando oltre 11mila tumori delle 33 forme più diffuse. La raccolta di dati fornisce un quadro approfondito di come, dove e perché si sviluppano i tumori. Il progetto, denominato Pan-Cancer Initiative, è iniziato nel 2012, a guida dei National Institutes of Health (NIH) statunitensi, ma le sue radici risalgono al 2005 quando prese il via il Cancer Genome Atlas. I risultati sono stati riportati in 27 studi pubblicati su diverse riviste scientifiche. Pan-Cancer Atlas apre la strada a una nuova classificazione del cancro, non solo per tumore d’organo ma anche per tipo di alterazione genetica e molecolare. I ricercatori hanno infatti dimostrato che i 33 tipi di tumori studiati potrebbero essere riclassificati in 28 sottotipi molecolari diversi, indipendentemente dal sito in cui hanno avuto origine.

Le raccomandazioni del WCRF – Il WCRF (World Cancer Research Fund), il Fondo mondiale per la ricerca sul cancro, è un’organizzazione senza scopo di lucro e punto di riferimento a livello internazionale, che si occupa del rapporto tra cancro e alimentazione. Nel 2018 pubblica l’aggiornamento delle proprie linee guida, in cui si sottolinea quanto sovrappeso e obesità, stimolati da sedentarietà e assunzione di cibi raffinati, ricchi di grassi e zuccheri, abbiano influito sull’aumento dell’incidenza delle patologie tumorali in tutto il mondo. Il rapporto sottolinea anche una nuova evidenza: in chi ha già avuto un tumore, dieta sana e movimento possono contribuire a mantenersi in salute.

Il Nobel all’immunoterapia – Il premio Nobel per la fisiologia o la medicina è assegnato a James P. Allison e a Tasuku Honjo per i loro studi sui checkpoint immunitari. Sono stati i primi a capire come togliere i “freni” che impediscono al sistema immunitario di aggredire le cellule cancerose. In particolare Allison ha individuato il ruolo rivestito dalla proteina CTLA-4 e Honjo quello di PD-1. Sulla base delle loro scoperte sono stati sviluppati i farmaci inibitori dei checkpoint immunitari.

2019
I 600 “punti deboli” del cancro da usare come bersaglio – Pubblicata su Nature la prima mappa genomica delle vulnerabilità del cancro, la Cancer Dependency Map: dopo aver individuato migliaia di geni indispensabili per la sopravvivenza della cellula cancerosa, i ricercatori ne hanno classificati 600 come potenziali “punti deboli” del cancro, possibili bersagli di futuri farmaci. Un risultato ottenuto grazie all’impiego di CRISPR.

La prima approvazione “agnostica” In Europa – La prima approvazione agnostica in Europa – cioè basata sulle caratteristiche molecolari e non quelle della sede del cancro – è per larotrectinib, un inibitore di TRK (Tropomyosin Receptor Kinase). È indicato nel trattamento di tumori solidi caratterizzati da fusione genica del recettore della tirosin chinasi neurotrofica (NTRK), per pazienti adulti o pediatrici con malattia localmente avanzata, metastatica o per i quali la resezione chirurgica comporterebbe morbidità grave e che non hanno opzioni di cura soddisfacenti. Nel 2018 il farmaco aveva già ottenuto l’approvazione agnostica da parte dell’FDA.

Se i traguardi raggiunti negli ultimi vent’anni vi hanno convinto di quanto sia importante che la ricerca scientifica debba continuamente progredire vi invitiamo a sostenere il lavoro di migliaia di scienziati collaborando con gli enti ed associazioni come la LILT (Lega Italiana per la Lotta contro i Tumori), l’AIRC ed altri ancora.
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