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La Leucemia Linfoblastica Acuta Philadelphia Positiva e l’Immunoterapia delle Leucemie Linfoblastiche

Articolo 6 della serie sulle Leucemie Acute
a cura del Dr Federico Mosna,

In questo articolo completeremo il precedente di questa serie, dedicato alle leucemie linfoblastiche acute (LAL) B e T, parlando di un sottotipo particolare di LAL B e dei nuovi approcci alla cura di questa malattia a fronte di resistenza o ricaduta.
La LAL Philadelphia positiva (LAL Ph+) è contraddistinta da una traslocazione cromosomica, analoga a quella che abbiamo già visto per la leucemia promielocitica acuta (nell’articolo 4 di questa serie), coinvolgente i cromosomi 9 e 22 (t(9;22)(q34;q11)), e definita “Philadelphia” dalla città dove fu per la prima volta descritta.
Lo spostamento di un pezzo di cromosoma su un altro, per un errore durante la divisione cellulare, provoca un danno al gene Abelson (ABL) e la formazione di un gene chimerico BCRABL privo della parte regolatrice dell’attività del gene stesso. Come conseguenza, la cellula attiva in modo incontrollato una serie di meccanismi atti alla propria replicazione, pur mantenendo inizialmente la capacità di maturare negli elementi del sangue. Questa stessa traslocazione è alla base di un’altra malattia ematologica, la leucemia mieloide cronica, che, soprattutto prima dell’impiego di farmaci specifici (inibitori delle Tirosin-chinasi, TKI), evolveva inesorabilmente entro 4-6 anni in forme mieloidi o linfoblastiche di leucemia acuta. Anche se oggigiorno è raro osservare una LAL Ph+ come evoluzione secondaria di una preesistente leucemia mieloide cronica, circa un 25% delle LAL si presentano con questa anomalia genetica (la percentuale aumenta con l’età), che ne determina una maggiore aggressività e una minore sensibilità alla chemioterapia.

Pertanto, da quando furono disponibili, si cercò presto di usare i primi TKI anche nella terapia della LAL Ph+. In estrema sintesi, a livello mondiale si definirono ben presto due grandi scuole di pensiero: una prima atta ad aggiungere il TKI di nuova generazione allo scheletro portante della chemioterapia, con l’obiettivo di aumentarne l’efficacia pur senza aumentarne la potenziale tossicità (e quindi con una inevitabile riduzione della chemioterapia di accompagnamento); e una seconda corrente, che evidenziando la grande efficacia iniziale dei TKI puntava a ridurre al minimo la tossicità del trattamento di induzione, impiegando il TKI da solo, e a consolidare in un secondo momento la risposta ottenuta con una chemioterapia successiva o con un trapianto di midollo osseo.

Ci sono vantaggi e svantaggi teorici in entrambi questi approcci. Quello che risultò dai primi studi, che impiegavano l’Imatinib come TKI, fu un’enorme efficacia del farmaco nell’indurre la remissione completa nei pazienti anche quando usato da solo o con un minimo di terapia cortisonica, ma con una risposta poco duratura in assenza di ulteriori terapie, a causa dello svilupparsi di meccanismi di resistenza nelle cellule leucemiche residue. Nell’altro approccio, se combinato ad uno scheletro portante di chemioterapia “tradizionale”, l’Imatinib ne aumentava significativamente l’efficacia in termini di raggiungimento di una remissione completa più profonda, ma anche in questo caso necessitava di ulteriori terapie di consolidamento per essere risolutivo a lungo termine. Pertanto, là dove possibile, si preferiva consolidare la risposta ottenuta con un trapianto allogenico di midollo osseo in tutti i pazienti dove fosse possibile; purtroppo, nel caso di persone anziane, per alcune di queste l’opzione trapiantologica si rilevava troppo tossica, e anche nei pazienti effettivamente trapiantati, la mortalità in remissione legata a tossicità ed infezioni risultava ancora molto alta.

La situazione è migliorata con l’impiego di TKI di seconda generazione, più potenti dell’Imatinib, quali il Dasatinib e il Nilotinib, che, confermando l’ottima efficacia iniziale del farmaco, hanno consentito di ridurre significativamente la chemioterapia di accompagnamento, o in alcuni casi di sostituirla completamente con la sola terapia cortisonica. Attualmente in fase di studio è poi un TKI di terza generazione, il Ponatinib, che è in grado di vincere le resistenze dei TKI precedenti, e i cui risultati stanno cambiando l’approccio a queste forme di LAL, soprattutto nei pazienti anziani. Se prima il trapianto allogenico era l’unica condizione attraverso cui giungere ad una guarigione, oggi si tende a preferire un approccio più attendista per le LAL Ph+ oltre i 55-60 anni di età, e a rivolgere al trapianto solo i pazienti più giovani, in cui la tossicità attesa è significativamente minore.
E’ probabile che l’impiego combinato di TKI e immunoterapia, attualmente in fase di studio sperimentale su vasta scala anche in Italia, migliorerà ulteriormente questi risultati e consentirà di raggiungere la guarigione anche a prescindere da un trapianto allogenico di midollo osseo.
E’ chiaro però che, pur non trattandosi di chemioterapici, ma di farmaci più mirati, specifici per il gene ABL, i TKI non sono farmaci privi di effetti collaterali. Una valutazione individualizzata, basata non solo sulle caratteristiche della LAL Ph+ e sull’età del paziente, ma anche sulla effettiva età biologica dello stesso, sulla comorbidità e sul profilo di tossicità di tali farmaci, consente di scegliere tra le opzioni a nostra disposizione quella più adatta caso per caso. In tutte queste forme, poi, come visto per le LAL non Ph+ (nell’articolo 5), è indispensabile anche associare una profilassi della ricaduta meningea ed encefalica di malattia attraverso punture lombari seriate.

Anche l’avvento di approcci immunoterapici nella terapia clinica della LAL, Ph+ o meno, sta progressivamente ridimensionando l’impiego della chemioterapia tradizionale nella cura di queste forme. Per immunoterapia si intende ogni uso a fini medicali di elementi del sistema immunitario, o delle cellule dello stesso. E’ un’idea teorica che esiste da svariati decenni, ma che solo negli ultimi anni, si è effettivamente concretizzata in trattamenti disponibili per un numero crescente di pazienti. E’ infatti un’erronea idea comune che “qualsiasi cosa potenzi il nostro sistema immunitario sia inevitabilmente positiva”. In realtà il sistema immunitario è un esercito biologico di grande complessità e raffinatezza, formato da anticorpi, proteine regolatorie, cellule altamente specializzate (in veri e propri comparti, a funzione differenziata), e dotato di multipli meccanismi di controllo e regolazione, atti a focalizzarne l’efficacia e contenerne l’aggressività.
Un’intera branca specialistica della Medicina, la Reumatologia, affronta malattie determinate da una disregolazione del sistema immunitario, in cui tale risposta diventa essa stessa causa di danno e di malattia cronica per il venir meno di uno o più dei suoi indispensabili meccanismi di controllo; esistono poi una serie di malattie che riconoscono meccanismi autoimmunitari alla loro base: è il caso del diabete giovanile (di tipo I), di molte tiroiditi (in senso di calo o di eccesso di funzione della ghiandola tiroide), delle malattie infiammatorie croniche dell’intestino (enterocolite ulcerosa e morbo di Crohn), delle artriti e epatiti autoimmuni e di molte altre diverse malattie croniche. Pertanto non basta avere un meccanismo che “attivi” il sistema immunitario: se si vuole che tale attivazione si traduca in una nuova terapia, occorre che essa sia mirata, specifica nel suo agire e controllabile nel tempo.

Da un punto di vista pratico questo si traduce, nel campo delle LAL, in tre principali nuovi approcci terapeutici:
1) l’impiego di immunotossine, cioè di anticorpi mirati contro proteine più o meno esclusive delle LAL (espresse in superficie dalle cellule leucemiche) legate a chemioterapici, che in tal modo vengono direttamente veicolati là dove servono aumentandone l’efficacia e riducendone significativamente gli effetti collaterali. E’ il caso dell’Inotuzumab ozogamicin, farmaco composto da un anticorpo umanizzato anti-CD22 legato a una molecola di caliceamicina. Ha dimostrato di essere più efficace della chemioterapia standard in pazienti affetti da LAL refrattaria o recidivata.
Tuttavia presenta anch’esso una propria tossicità, nella forma di una breve aplasia midollare (soprattutto in un contesto di midollo ampiamente infiltrato da parte delle cellule leucemiche) e nella forma di una tossicità epatica che può essere anche grave, soprattutto nel caso di cicli ripetuti o di preesistenti malattie epatiche croniche.
Inoltre, da solo, è raramente curativo: per fornire effettive possibilità di guarigione a lungo termine dev’essere consolidato da una successiva chemioterapia e/o da un trapianto di midollo osseo.
2) l’impiego di farmaci “bispecific T-cell engaging” (BiTE), cioè di anticorpi artificiali dotati di due estremità, una specifica per un bersaglio presente sulla superficie delle cellule leucemiche, l’altra per il CD3, un fondamentale recettore di attivazione dei linfociti T sani (cellule chiave del nostro sistema immunitario in grado di esercitare un’azione diretta di uccisione di cellule malate e di attivare a cascata molti altri elementi). Questi farmaci, di cui il Blinatumomab (anti-CD19/anti-CD3) nel campo delle LAL è il capostipite, non esercitano un effetto diretto di uccisione cellulare, come nel caso delle immunotossine, ma portano a contatto delle cellule leucemiche i linfociti T, facilitandone enormemente l’attivazione e indirizzandone l’effetto. Anche il Blinatumomab ha ripetutamente dimostrato un’efficacia superiore alla chemioterapia standard nel controllo della LAL refrattaria o recidivata. E anch’esso, come tutti i farmaci realmente efficaci, presenta i propri effetti collaterali, per lo più legati all’attivazione stessa dei linfociti T: si va da febbre e sindrome da lisi (legata alla difficoltà da parte dei reni a smaltire i detriti cellulari derivanti da una distruzione massiva delle cellule leucemiche) alla sindrome da rilascio di citochine (una condizione di iperattivazione generalizzata del sistema immunitario, rara ma potenzialmente molto grave).
Caratteristica è poi la possibilità di avere un’alterazione funzionale dell’attività dei neuroni e del sistema nervoso durante l’infusione del farmaco, con una neurotossicità che può limitarsi a disorientamento, vertigine, difficoltà ad articolare la parola o alla scrittura, ma riguardare anche alterazioni sensoriali e motorie di parti più o meno estese del corpo e, in casi rarissimi, perdita di conoscenza e coma.
Tutti questi effetti collaterali sono rari e reversibili con la sospensione del farmaco e l’avvio di adeguate misure terapeutiche. Tuttavia la loro esistenza ha portato a sviluppare, almeno per ora, solo una forma “a breve durata d’azione” del farmaco stesso, che va infuso in continuo per 28 giorni attraverso un catetere venoso centrale e una pompa endovena apposita, sotto la supervisione di un Centro specializzato nella terapia delle LAL.
3) l’impiego di linfociti T vivi e geneticamente modificati in modo da reagire specificatamente contro bersagli presenti sulla superficie delle cellule leucemiche (le chimeric antigen receptor T cells, CAR-T). Con questo approccio, simile concettualmente all’impiego di BiTE, si prelevano direttamente dal paziente linfociti T a cui successivamente verrà aggiunto un gene atto a far produrre alle cellule un secondo recettore specifico per un bersaglio presente sulle cellule leucemiche (p.e. il CD19, lo stesso bersaglio riconosciuto dal Blinatumomab).
Queste cellule vengono poi reinfuse nel paziente, dopo una breve chemioterapia finalizzata a dar loro un vantaggio proliferativo rispetto ai molti altri linfociti T già presenti. Siccome nel gene ingegnerizzato nelle CAR-T è già presente un intrinseco segnale di attivazione, le cellule CAR-T verrannno indirizzate contro le cellule leucemiche e si attiveranno direttamente dopo un primo contatto, generando una risposta immunitaria CAR-T specifica.
I rischi di tale procedura sono molto simili agli effetti collaterali dell’uso del BiTE, ma più severi nella loro presentazione: febbre, sindrome da lisi, sindrome da rilascio citochinico e neurotossicità sono più frequenti e più gravi, e la gestione da parte di un’equipe medica formata da multipli specialisti (ematologo, medico trasfusionista, rianimatore, neurologo e altri) in Centri selezionati ad alto livello di formazione è assolutamente indispensabile.
Nel 2020 in Italia solo una decina di Centri ha raggiunto finora l’abilitazione per tali terapie, ma molti altri (tra cui il nostro a Bolzano) sono in via di accreditamento. I costi delle CAR-T, poi, sono molto elevati, e si aggirano per una singola somministrazione attorno a quelli previsti per un intero trapianto di midollo osseo. L’insieme di queste considerazioni fa capire come tale opzione terapeutica, al momento, sia da destinarsi a pazienti molto selezionati, per i quali altri approcci non siano parimenti efficaci. Tuttavia, è vero che questo approccio, rivoluzionario nel suo concetto, ha già dato su alcune centinaia di pazienti trattati in tutto il mondo risultati prima insperabili.
Anche se in molti casi, quindi, si sta passando da un approccio chemioterapico a forme di terapia più specifiche, meno tossiche e più efficaci, non si deve dimenticare tuttavia come la chemioterapia intensiva sia ancora l’approccio migliore nella maggior parte dei pazienti affetti da LAL in prima linea, e in alcuni casi anche a fronte di una ricaduta. Infatti, purtroppo, le terapie con TKI sono efficaci solo là dove sia patologicamente attivo il loro bersaglio, e le immunoterapie al momento disponibili per uso clinico riguardano solo le forme di LAL B, poiché le LAL T non esprimono le proteine bersaglio dei farmaci finora sviluppati (CD19 e CD22).
Sarebbe quindi una semplificazione eccessiva pensare che la chemioterapia non sia ancora la migliore arma in nostro possesso contro le LAL.

Stessa fondamentale importanza ha poi il trapianto di midollo osseo, che sarà oggetto del prossimo articolo.



Dr Federico Mosna, MD PhD
Medico dell’Ematologia e

Centro Trapianti di Midollo Osseo di Bolzano



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